Кафедра госпитальной хирургии ЮУГМУ

Метаболический синдром Х: история вопроса и этиопатогенез

    Метаболический синдром Х характеризуется наличием у пациентов сочетания артериальной гипертонии, ожирения, дислипидемии, инсулиннезависимого сахарного диабета и повышенной толерантности к глюкозе, являющихся факторами риска развития атеросклероза. Рассмотрены история, этиопатогенез, биохимические критерии синдрома Х, методы оценки резистентности к инсулину и гиперинсулинемии при нем, охарактеризованы стадии развития этого синдрома. Детально показано, что в основе каждой патологии из названного сочетания, как и синдрома в целом, лежит единый биохимический механизм - повышение резистености тканей к инсулину, характеризующийся устойчивой тенденции к понижению инсулинзависимого транспорта глюкозы в клетки, особенно мышечной ткани. Проведен патофизиологический анализ многообразных процессов реализации метаболических нарушений в физиологические с указанием на конкретные причинно-следственные связи формирования их клинических проявлений. Коротко рассмотрены современные лабораторные технологии диагностики резистентности к инсулину и гиперинсулинемии с приведением принятых на сегодня границ нормы и патологии для соответствующих показателей. На основе собственных данных автором предложены количественные критерии и схема стадийного развития метаболического синдрома Х (синдрома инсулинорезистентности).

    Хорошо известно, что многие пациенты часто одновременно страдают артериальной гипертонией, ожирением, дислипидемией и инсулиннезависимым сахарным диабетом или нарушением толерантности к глюкозе. Указанные патологические процессы являются факторами риска развития атеросклероза, который при сочетании нескольких из них возрастает многократно. Хотя частое сочетание упомянутых факторов риска давно отмечалось многими авторами, в том числе такими выдающимися отечественными клиницистами как Г.Ф. Ланг, Л.Л. Мясников, Р.М. Тареев, долгое время возможная причинно-следственная связь между ними многими игнорировалась. И только в последнее десятилетие интенсивно развивается концепция, согласно которой сочетание названных выше факторов риска атеросклероза - не случайность, а проявление общего для них метаболического нарушения – повышения резистентности тканей к инсулину.

    Впервые данную концепцию сформулировал M.Reaven в 1988 г.. Обобщив данные многочисленных исследований, он сделал вывод, что гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе, повышение уровня триглицеридов и понижение уровняв липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в плазме крови, а также артериальная гипертония могут развиваться в результате понижения чувствительности клеток тканей к инсулину. Для обозначения упомянутого симптомокомплекса автор предложил термин "синдром X". В 1989 г. N. M.Kaplan дополнительно выделил абдоминальное ожирение как важнейший этиологический фактор формирования инсулинорезистентности и, объединив его с тремя основными клиническими последствиями данного метаболического нарушения (сахарным диабетом II типа, артериальной гипертонией и гипертриглицеридемией), ввел понятие "смертельный квартет", подчеркнув этим, что наличие подобного сочетания существенно повышает смертность населения от сердечно-сосудистых заболеваний. В 1992 г. S.M.Haffner предложил термин "синдром инсулинорезистентности", так как, по его мнению, он хорошо отражает этиологию синдрома.

    Однако, в 1993 г.L. M.Resnick опубликовал свою теорию формирования "синдрома X". Согласно ей артериальная гипертония, инсулиннезависимый сахарный диабет, ожирение, атеросклероз, а также гипертрофия левого желудочка - это важнейшие клинические проявления единого заболевания - "генерализованной сердечно-сосудистой метаболической болезни". Основным ее этиологическим фактором является мембранный дефект, приводящий к повышению концентраций свободных цитозольных кальция и натрия и к понижению внутриклеточной концентрации ионов магния, а также рН. Резистентности к инсулину автор отводит роль патогенетического механизма реализации данного мембранного дефекта.

    Начиная с середины 90-х г.г. чаще всего используется термин "метаболический синдром", предложенный М.Henefeld и W.Leonhardt еще в 1980 г., т. е. до опубликования G.M.Reaven его концепции. В нашей литературе наиболее часто употребляется термин "метаболический синдром Х".

    На сегодняшний день механизм возникновения и развития метаболического синдрома Х представляется следующим образом.

    Инсулинорезистентность- это нарушение механизма биологического действия инсулина, сопровождающееся понижением потребления глюкозы тканями, главным образом, скелетной мускулатурой. При этом нарушается в большей степени неокислительный путь потребления глюкозы - синтез гликогена. Развитию инсулинорезистентности способствуют как генетические факторы (дефект инсулиновых рецепторов или пострецепторный дефект), так и влияние внешних факторов, среди которых в первую очередь следует выделить формирование ожирения (особенно андрогенного) и понижение обьемного кровотока в капиллярах скелетной мускулатуры в результате их вазоконстрикции, что увеличивает путь диффузии глюкозы к клеткам. В свою очередь, данные нарушения могут быть обусловлены гиподинамией, гиперкалорийным питанием, повышением активности симпатической нервной системы (частые стрессы) – всем, что объединяют в литературе под понятием "западный образ жизни".

    При наличии инсулинорезистентности B-клетки островкового аппарата поджелудочной железы увеличивают синтез и секрецию инсулина, чтобы компенсировать нарушение чувствительности к нему и сохранить нормальную толерантность к глюкозе. Развивается гиперинcvлинемия влияя на сосуды непосредственно, инсулин вызывает вазодилятацию, поэтому острая гиперинсулинемия, вызванная инфузией инcулина, у здоровых добровольцев сопровождается гипотензией. Медиатором вазодилятации является окись азота. Однако, при наличии инсулинорезистентности вазодилатирующий эффект инсулина исчезает. Возможно, решающую роль при этом играет нарушение синтеза окиси азота в результате повышения концентрации свободных жирных кислот, что часто имеет место при ожирении. Хроническая гиперинсулинемия вызывает парадоксальную вазоконстрикцию и увеличение минутного объема кровообращения в результате стимуляции симпатической нервном системы, увеличение объема циркулирующей крови в результате увеличения реабсорбции ионов натрия и воды в проксимальных и дистальных канальцах нефронов, сужение просвета артериол за счет пролиферации их гладкомышечных клеток, т.к. инсулин является мощным фактором, стимулирующим клеточный poст. Поскольку инсулин является гормоном, регулирующим ряд механизмов трансмембранного ионного транспорта, увеличение его концентрации приводит к повышению внутриклеточной концентрации ионов натрия и калия. Последнее в гладкомышечных клетках артериол сопровождается повышением их чувствительности к прессорному влиянию норадреналина и ангиотензина. В результате хроническая гиперинсулинемия ведет к развитию артериальной гипертонии.

    Инсулин регулирует скорость синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) печенью..При повышении его концентрации происходит рост синтеза данных липопротеинов. Элиминация ЛПОНП регулируется ферментом липопротеинлипазой, активность которой также находится под контролем инсулина. При наличии инсулинореистентности данный фермент, как и другие ткани, оказывается резистентным к влиянию инсулина. Поэтому элиминация ЛПОНП замедляется. Рост синтеза и замедление элиминации приводят к повышению концентрации ЛПОНП (триглицеридов) в плазме крови. Понижение активности липопротеинлипазы сопровождается понижением содержания ЛПВП, так как они образуются в организме в процессе гидролиза ЛПОНП. Более того, показано, что гиперинсулинемия непосредственно способствует катаболизму ЛПВП. Таким образом, развитие иммунорезистентности и гиперинсулинемии сопровождается развитием дислипидемии, характеризующейся повышением концентрации ЛПОНП (триглицеридов) и понижением концентрации ЛПВП в плазме крови. Данная дислипидемия является атерогенной.

    Инсулин является "атерогенным" гормоном не только потому, что повышение его концентрации способствует развитию атерогенной дислипидемии, но также потому, что усиливает пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов, увеличивает активность рецепторов липопротеинов низкой плотности и синтез эндогенного холестерина в клетках сосудистой стенки, а также коллагена - одного из основных составляющих атеросклеротического повреждения. Являясь фактором роста инсулин стимулирует образование и других веществ с подобным действием, например инсулиноподобных факторов роста-1 и -2.

    Наконец известно, что прогрессированию атеросклеротических поражений и, особенно, развитию их острых осложнений, в частности, ocтрого инфаркта миокарда при ишемической болезни сердца ( ИБС), способствуют коагулологические нарушения. Было показано, что гиперинсулинемия вызывает гиперфибриногенемию и повышение активности ингибитора тканевого активатора плазминогена I типа, что ведет к понижению фибринолиза. Таким образом, гиперинсулинемия, являясь компенсаторной ответной реакцией, поддерживающей нормальный транспорт глюкозы в клетки одновременно является патологической, т.к. приводит к целой серии метаболических нарушений, конечным результатом которых является быстрое развитие и прогрессирование атеросклероза, в частности, ИБС и острого инфаркта миокарда, которые в значительной степени и определяют прогноз состояния здоровья у данных больных.

    Особенно важным представляется то обстоятельство, что развитие гиперинсулинемии сопровождается рядом патологических нарушений, замыкающих “патологические круги”. Например, гиперинсулинемия вызывает активизацию симпатической нервной системы, которая последовательно влечет за собой патологическую вазоконстрикцию, уменьшение объемного кровотока в капиллярах скелетной мускулатуры, что является причиной прогрессирования инсулинорезистентности и дальнейшего роста гипоинсулинемии. Поэтому, инсулинорезистентность имеет тенденцию к прогрессированию. Гиперинсулинемия нарастает по мере развития инсулинорезистентности. Этот пpoцесс продолжается до тех пор, пока поджелудочная железа сохраняет способность к увеличению секреции инсулина. Но, начиная с определенного момента, больной проходит верхнюю точку "старлинговской кривой поджелудочной железы" (термин R.A. De Fronzo) и секреция инсулина оказывается уже недостаточной для поддержания нормальной толерантности тканей к глюкозе. Развивается нарушение толерантности к глюкозе. По мере дальнейшего его развития, декомпенсация функции поджелудочной железы нарастает, соответственно, концентрация инсулина в плазме крови начинает падать уже натощак. Развивается сахарный диабет.

    Проблема метаболического синдрома Х особенно остро стоит в кардиологии. Было показано, что такие группы препаратов, как b -блокаторы и тиазидовыс диуретики, широко применяемые для лечения артериальной гипертонии, вызывают прогрессирование инсулинорезистентности тканей. Поэтому, положительно влияя на один из компонентов синдрома, они вызывают его прогрессирование в целом.

    Таким образом, существование метаболического синдрома Х или синдрома инсулинорезистентности представляется вполне доказанным. Это, в свою очередь, ставит задачу выработки адекватных клинических диагностических подходов и биохимических критериев синдрома.

    Методы оценки инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, биохимические критерии метаболического синдрома Х

    Как уже отмечалось, в основе развития метаболического синдрома Х лежит резистентность тканей к инсулину. “Золотым стандартом” измерения чувствительности тканей к инсулину является эугликемический гиперинсулинемический “клэмп”-тест (дословный перевод “зажим”, “защепка”). Метод предложен R.A. DeFrono. При данной методике осуществляется постоянная инфузия инсулина в дозе 1 мЕд/мин/кг в течение 2 ч. Одновременно проводится инфузия глюкозы в дозе, которая обеспечивала бы поддержание её концентрации в плазме крови на эугликемическом уровне. Два часа необходимы для достижения равновесного состояния, когда скорость введения глюкозы становится paвна скорости ее потребления организмом. В этом состоянии осуществляется расчет общего потребления глюкозы организмом в мл/мин/кг на 1 мкЕд инсулина, которое и характеризует чувствительность тканей к инсулину. Из-за инвазивности, дороговизны, методической сложности данный метод рекомендован для использования только в специальных научных исследованиях и не подходит для широкого клинического применения.

    Предложено несколько модификаций теста с внутривенной инфузией глюкозы с последующим введением толбутамида для подавления эндогенной продукции глюкозы печенью. Количественная опенка инсулинрезиcтентности проводится по величине клиренса глюкозы отнесенной к степени гиперинсулинемии, вызванной введением глюкозы. Данный метод дает менее точные результаты, нежели "клэмп"-тест, но не менее трудоемок и дорог, чем последний. Поэтому он также вряд ли подходит для широкого клинического использования.

    В клинической практике в настоящее время применяется в основном пероральный тест оценки толерантности к глюкозе (нагрузка 75 г глюкозы) с определением концентрации не только глюкозы, но и им-мунореактивного инсулина (ИРИ) в плазме крови. Еще G.M. Reaven отмечал, что корреляция между резистентностью тканей к инсулину, определенной с помощью "клэмп" -теста, и инсулиновым ответом на нагрузку глюкозой является вполне достоверной. Более правильным будет утверждение, что с помощью перорального теста мы определяем не резистентность тканей к инсулину, а наличие и степень выраженности гпперинсулинемии. Однако, как следует из приведенного выше обзора, именно гиперинсулинемия является центральным звеном в патогенезе развития основных клинических проявлений метаболического синдрома Х. С другой стороны, наличие резистентности к инсулину удается выявить с помощью "клэмп"-теста примерно у 25% практически здоровых людей. Поэтому, с точки зрения клинической диагностики, выявление гиперинсулинемии представляется даже более важным, чем собственно инсулинорезистентности.

    К сожалению, сегодня не существует единых общепринятых критериев гиперинсулинемии. Различные авторы предлагают считать гиперинсулинемией состояние, когда концентрация ИРИ в плазме крови утром натощак превышает от 5,3 до 25 мкЕд/мл. В качестве критерия гиперинсулинемии рекомендуется также считать уровень содержания ИРИ более 25 - 28 мкЕд/мл через 2 ч. после нагрузки глюкозой. Предложены и более сложные расчетные показатели, характеризующие инсулиновый ответ: площадь под инсулиновой кривой, которая равна сумме концентраций ИРИ плазмы крови до начала перорального теста, а также через 30, 60, 90 и 120 мин. после приема глюкозы; индекс Haffner, который рассчитывается как сумма концентраций ИРИ плазмы крови, определенных через определенные промежутки времени после приема глюкозы и умноженных на соответствующие коэффициенты: 0,25 (исход) + 0,5 (30 мин.) + 0,75 (1 ч.) + 0, 5 (2 ч.).

    Дополнительную трудность в унификации критериев гиперинсулинемии создает то обстоятельство, что абсолютный уровень ИРИ зависит также от метода определения и наборов, при помощи которых это определение производится.

    По мнению Ю.В.Зимина диагностическая ценность перорального теста в диагностике метаболического синдрома Х возрастает, если наряду с концентрацией глюкозы и ИРИ определять еще и уровень С-пептида в плазме крови. В качестве критериев метаболического синдрома Х автор предлагает концентрации С-пептида более 1,2 нмоль/л до начала теста и более 1,4 нмоль/л через 2 ч. после приема 75 г глюкозы.

    F.Caro считает, что достаточно достоверным критерием наличия инсулинорезистентности является снижение отношения концентрации глюкозы крови (в мг/дл) к уровню ИРИ (в мкЕд/мл) ниже 6 (при измерении концентрации глюкозы в ммоль/л количественным критерием является значение 0,33.

    В настоящее время все авторы оценивают состояние углеводного обмена по критериям, предложенным Американской ассоциацией диабета. Согласно им, углеводный обмен считается нормальным, если уровень содержания глюкозы в плазме венозной крови натощак составляет менее б,7 ммоль/л, а через 2 ч. после нагрузки 75 г глюкозы - менее 7,8 ммоль/л. Если же уровень глюкозы натощак менее 6,7 ммоль/л, но через 2 ч. наводится в пределах от 7,8 до 11,1 ммоль/л, то это состояние классифицируют как нарушение толерантности к глюкозе. Если же уровень глюкозы плазмы крови превышает 6,7 ммоль/л натощак и/или превышает 11,1 ммоль/л через 2 ч, то ставится диагноз сахарный диабет.

    Нами проведена оценка диагностической ценности упомянутых выше критериев. Всего было обследовано 115 лиц. У всех обсследованных определяли рост, вес, уровень артериального давления (АД), концентрацию глюкозы, ИРИ и С-пептида в плазме крови натощак. Кроме того, если концентрация глюкозы была менее 6,7 ммоль/л, то проводили тест толерантности к глюкозе (ТТГ) с пероральной нагрузкой 75 г глюкозы, после чего уровни глюкозы, ИРИ и С-пептида крови измеряли через 30, 60, 90 и 120 мин. после приема нагрузочной дозы. Производилось сопоставление упомянутых выше диагностических критериев метаболического синдрома Х с клинической картиной, имевшей место у обследованных лиц. Диагноз ожирения ставили при величине индекса Кетле 30 кг/м и более (21). Р качестве критерия артериальной гипертонии (АГ) использовали уровень диастолического артерильного давление 90 мм рт.ст. и выше во время трех различных визитов (22). Концентрацию глюкозы в плазме, полученной из образцов венозной крови, определяли с помощью анализатора "Rеflotron" ( “Boehringer Mannheim”, Германия), уровень ИРИ оценивали методом хемилюминесценции на автоматическом анализаторе "Access", ( " Sanofi”, Франция), а концентрацию С-пептида - с помощью иммуноферментного метода.

    Среди обследованных лиц 9 не имели признаков метаболического синдрома (нормальные вес, АД, толерантность к глюкозе), были практически здоровыми лицами (ПЗ), и составили контрольную группу; 26 имели только АГ, у 20 был выявлен нарушенный углеводный обмен (повышенная толерантность к глюкозе или сахарный диабет) и/или ожирение (СД/О), у 20 отмечалось сочетание АГ и ожирения(АГ+О), 17 имели сочетание АГ с нарушением углеводного обмена (АГ+СД). Наконец, 23 пациента имели полный набор клинических признаков метаболического синдрома Х - АГ, ожирение и нарушение углеводного обмена (АГ+О+СД).

    Мы не получили статистически достоверных отличий уровня С-пептида в сравниваемых клинических группах как в образцах крови, взятых натощак, так и через 2 часа после нагрузки глюкозой. Возможно, С-пептид, как отмечает Ю.В.Зимин [6], и лучше отражает уровень секреции инсулина поджелудочной железой. Однако, в патогенезе формирования клинических проявлений метаболического синдрома Х решающую роль играет собственно ИРИ, что и подтверждают полученные нами данные. через 2 ч после нагрузки глюкозой, определяли площадь под инсулиновой кривой, индекс Haffner, индекс Caro. Анализ полученных результатов показывает, что наибольшей чувствительностью в диагностике метаболического синдрома Х обладают показатели, характеризующие суммарный инсулиновый ответ на нагрузку глюкозой (площадь под инсулиновой кривой и индекс Haffner). Эти показатели статистически достоверно отличаются от аналогичных параметров практически здоровых лиц при наличии даже одного клинического признака метаболического синдрома Х. Дальнейшее прогрессирование синдрома характеризуется достоверным нарастанием уровня ИРИ по сравнению с контрольной группойчерез 2 ч после нагрузки глюкозой. При данной стадии гиперинсулинемии уже может иметь место нарушение толерантности к глюкозе. Наконец, гиперинсулинемия натощак и понижение индекса Caro отмечаются только в далеко зашедших клинических случаях метаболического синдрома Х, характеризующихся полным набором его компонентов, когда наличие патологии не вызывает сомнения.

    Полученные нами результаты, а также анализ литературных данных позволяют нам сформулировать количественные критерии метаболического синдрома Х для параметров инсулинового обмена. О гиперинсулинемии натощак следует вести речь, когда уровень ИРИ составляет 212.5 мкед/мл и выше. Этот критерий предложенный Paolisso G. и соавторами [14], близок к показателю (12.7 мкед/мл), полученному в большом исследовании в Мексике [16], верхней границе нормального уровня ИРИ (до 12.9 мкед/мл), предложенной S.M.Haffner и соавторами, и полностью соответствует нашим собственным результатам.

    Критерием гиперинсулинемии через 2 ч после нагрузки глюкозой мы предлагаем уровень ИРИ 228 мкед/мл и выше , который также предложили Paolisso G. и соавторы, и он вполне согласуется с нашими данными. В качестве критерия повышенного суммарного инсулинового ответа мы предлагаем показатель площади под инсулиновой кривой от 80 мкед/мл и выше. Индексы Haffner и Caro по нашим данным дополнительной информации по сравнению с названными выше показателями не несут.

    СТАДИИ РАЗВИТИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА Х

    Как уже отмечалось выше, метаболический синдром Х проходит в своем развитии стадию инсулинорезистентности, которая компенструется гиперинсулинемией, а затем происходит истощение поджелудочной железы и формируется клинически выраженное нарушение углеводного обмена. Полученные нами результаты позволяют объектевизировать этапность данного процесса.

    Мы предлагаем разделить течение метаболического синдрома Х на стадии (см. таблицу). В основе деления лежат показатели инсулинового обмена, полученные при проведении анализов крови на содержание ИРИ натощак и через 30, 60, 90 и 120 мин. после нагрузки 75 г глюкозы. Толерантность к глюкозе оценивается по общепринятым критериям, упомянутым выше.

    Стадии развития метаболического синдрома Х (Синдром инсулинорезистентности)

     

    Стадия

    ИРИ

    натощак

    (мкед/мл)

    ИРИ через

    2 ч после ТТГ

    (мкед/мл)

    Сумма под

    инсулиновой

    кривой

    (мкед/мл)

    Состояние

    углеводного

    обмена

    Клиническая

    картина

    0

    < 12,5

    < 28,5

    < 80,0

    ТТГ нормальный

    Синдром Х отсутствует

    I

    < 12,5

    < 28,5

    > 80,0

    ТТГ нормальный

    1-2 признака синдрома Х

    II А

    < 12,5

    >28,5

    > 80,0

    ТТГ нормальный

    2-3 признака синдрома Х

    II Б

    < 12,5

    > 28,5

    > 80,0

    Нарушение толерантности к глюкозе

    2-3 признака синдрома Х

    III А

    >12,5

    > 28,5

    > 80,0

    Нарушение толерантности к глюкозе или диабет

    Развернутая клиническая картина

    III Б

    Снижение значений показателей

    Нарушение толерантности к глюкозе или диабет

    Развернутая клиническая картина 

    Отсутствие метаболического синдрома Х (0 стадия) характеризуется нормальными ТТГ, уровнем ИРИ натощак, через 2 ч после нагрузки и суммарным инсулиновым ответом.

    Первая стадия синдрома - стадия компенсированной гиперинсулинемии. При данной стадии гиперинсулинемия выявляется только в виде увеличения величины площади под инсулиновой кривой. Остальные показатели остаются нормальными. Обычно на этой стадии отмечаются один, максимум два компонента синдрома.

    Вторая стадия - стадия субкомпенсированной гиперинсулинемии. Для нее характерен не только повышенный суммарный инсулиновый ответ, но и повышенный уровень ИРИ через 2 ч после нагрузки. В то же время, нормальный уровень ИРИ натощак свидетельствует о том что гиперинсулинемия не является постоянной, уровень гормона может понижаться до нормального уровня. В клинической картине обычно имеют место 2-3 компонента синдрома. Поэтому говорить о "субкомпенсации" можно лишь в том смысле, что пока, пользуясь терминологией R.A. DeFronzo, "поджелудочная железа не прошла верхнюю точку своей старлинговской кривой".

    Во второй стадии мы предлагаем выделить 2 периода - А и Б. Стадия IIА характеризуется полностью компенсированным углеводным обменом (ТТГ нормальный). Однако, у некоторых лиц может отмечаться уже и нарушение толерантности к глюкозе - это признак IIБ стадии.

    Третья стадия - стадия декомпенсации. Гиперинсулинемия носит постоянный характер, но и этого уже не достаточно для поддержания нормального обмена глюкозы. В клинической картине присутствует полный "смертельный квартет".

    В данной стадии также следует выделить 2 периода - А и Б. В стадии IIIA поджелудочная железа еще в состоянии синтезировать повышенное количество гормона, хотя этого количества и недостаточно для поддержания нормального углеводного обмена. В стадии IIIБ в результате длительной чрезмерной нагрузки происходит уже деградация В-клеток островкового аппарата железы, их секреторная способность падает. "Нормализация" показателей инсулинового обмена отражает не нормализацию тканевой чувствительности к инсулину, а полное истощение функциональных возможностей поджелудочной железы. Разделение стадии на два периода оправдано еще и тем, что они могут требовать различных терапевтических подходов.

    Проблема метаболического синдрома Х - одна из важнейших в современной клинике внутренних болезней. Ряд отечественных авторов, уже ставят вопрос о выделении его в самостоятельную нозологическую форму [22]. Широкое внедрение концепции синдрома в практическую деятельность сегодня, безусловно, может привести к снижению заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистой патологии в будующем.

     

    Мединцентр Главного управления по обслуживанию

    дипломатического корпуса Министерства

    иностранных дел Российской Федерации , Москва

     

    Читайте также: